الميتفورمين ماله وماعليه؟

[color=red][b]الميتفورمين ماله وماعليه؟..[/b]
[/color]
[b][color=green]الميتفورمين بين الرأي الموافق والرأي المعاكس[/color] ![/b]

[color=darkred]إعداد : أ. د. يونس محمد قبلان
كلية الطب - جامعة دمشق[/color]


[color=black][b]يٌتهم الميتفورمين بأنه محدث للحماض اللبني الأمر الذي منعه من دخول السوق الأمريكية بشكل رسمي لمدة تزيد عن الثلاثين عاماً ،و بينما يغالي البعض في وضع الشروط لاستخدامه السريري ،نرى بالمقابل مجموعة أخرى من الباحثين تبرئ الميتفورمين من تهمة الحماض اللبني وأكثر من ذلك فهم يرون أن استخدامه ممكن حتى بوجود بعض مضادات الاستطباب التقليدية ، ولايقف الجدل حول استطباباته عند هذا الحد بل نجد اختلافا ً في الآراء حول إمكانية استخدامه في تدبيرالسكري الحملي وفي تدبير السكري نمط 2 عند الحامل وعند السيدة المرضع ،هذا بالإضافة إلى الجل القائم حول فائدته في تخفيض الوزن عند البدينين غير السكريين ، وقبل استعراض هذه الآراء لابد من التعرف على هذا الدواء أو( خلاصة زهر الليلك الفرنسي)

الهوية الشخصية للميتفورمين :
o الاسم : Dimethylbiguanide= Metformin

o تاريخ الولادة: 1957 على يد الفرنسيين ( Jan Aron and Dr. Jean Sterne)، واعتمد من قبل وزارة الصحة الفرنسية في 11كانون الأول 1958
o اسم الأب : (NH2_CNH_NH_CNH_NH2) Biguanides
o أسماء أخوته (توائمه):
1. Phenylguanidine = Phenformin
2. Butylbiguanide = Buformin
o تاريخ حصول الميتفورمين على الكرت الأخضر الأمريكي (green card ):
منع الميتفورمين من دخول أمريكا عام 1977 بسبب العديد من الوفيات الناجمة عن الحماض اللبني التي سببها استخدام أخوه التوأم الـ Phenformin ،وفي آذار 1995 عاد الميتفورمين مرة ثانية للسوق الأمريكية وليصبح خلال فترة قصيرة من أكثر الأدوية استخداماً في تدبير الداء السكري .

o معلومات إضافية :
• يشتق الميتفورمين من عائلة دوائية تدعى( Guanidine(NH2_CNH_NH2 ، عام 1914 اكتشف الدكتور Underhill والدكتور Blatherwick خصائص الـ Guanidine المنقصة لسكر الدم .
• دعي الـ Guanidine ( Diguanides) وعرف منها مركبين (SynthalinB, SynthalinA) إلا أنها لم تستخدم في السريريات بسبب كثرة أعراضها الجانبية
الميتفورمين الحرائك الدوائية
• meformin is 50-60% bioavailable
• C max after 2-4hrs. half-life 1.3 - 4.5 h
• food decreases absorption Absorption
• Negligibly protein-bound
• Wide distribution
• Steady state plasma concentrations w/in 24-48hr Distribution

• Not metabolized by body Metabolism
• Kidney-main means of excretion
• 90% eliminated w/in 1st 24hr
• Plasma elimination t1/2=6.2 hrs
• Blood elimination t1/2=17.6hrs Elimination

الشكل الصيدلاني :
يقدم الميفورمين بشكل :
• مضغوطات سريعة التحرر(immediate-release metformin ) عيار 500 – 850 – 1000 \ملغ الجرعة القصوى اليومية 3000ملغ عند الكهول و2000 ملغ عند الأطفال(بين 10-16 سنة ) تقسم على ثلاث جرعات .
• مضغوطات بطيئة التحرر(metformin HCl extended release tablets) أقرته منظمة الغذاء والدواء الأمريكية في تشرين أول عام 2000 وهو موجود بعيار 500ملغ و750 ملغ ،الجرعة القصوي عند الكهول 2000ملغ ويفضل أن تؤخذ الجرعة مساء مع وجبة العشاء
شروط تخزن الدواء أن تتراوح درجة الحرارة بين 15 و30 درجة مئوية

التأثيرات البيولوجية للميتفورمين تختلف حسب الجرعة :
 يزيد قبط الغلوكوز الخلوي ، يزيد الإستقلاب اللاهوائي( الجرعة الصغيرة )
 : يثبط استحداث السكر يزيد حل الغليكوجين، يزيد اللاكتات بالدم.( الجرعة الكبيرة)
 مضاد شهية :
1. لأنه ينقص فرط الأنسولين التالي للطعام.
2. من الآليات المحتملة لنقص الوزن في الميتفورمين أن يطيل عمر الغريلين (ghrelin ) وبالتالي يقلل من تناول الطعام بين الوجبات (22)
 ينظم شحوم الدم :
1. ينقص امتصاص الأملاح الصفراوية والكوليسترول من الأمعاء
2. . يمنع تحرر الحموض الدسمة.
التأثيرات الإيجابية للميتفورمين( التأثيرات المضادة لفرط سكر الدم)

 ينقص سكر الدم القاعدي وبعد الطعام.
 ينقص انتاج السكر الكبدي.
 ينقص امتصاص السكر المعوي.
 يزيد من استهلاك السكر المحيطي.
 يزيد حساسية الأنسجة للأنسولين .
 يزيد من تعبير مورثة (GLUT1 ).
 لايزيد من إفراز الأنسولين .
 ينقص مستوى الأنسولين على الريق .
 ينقص جواب الأنسولين التالي لتناول السكريات.

تأثيرات ثانوية:

• حماية العضلة القلبية .
• إنقاص الوزن .
• قد يتداخل بوظيفة الليبتين

التأثيرات المخبرية الإيجابية للميتفورمين

Diabetes, Obesity and Metabolism. Volume 4 Issue 1 Page 49 - January 2002
وبعد هذه المقدمة عن الميتفورمين يخطر للمرء أن يطرح على نفسه هذا السؤال لماذا هذا الحديث عن دواء أصبح عمره الآن يقارب الخمسين عاما في الوقث الذي نرى فيه ولادة أدوية جديدة لعلاج السكري ؟ والجواب هو أن من يطالع الأدب الطبي يجد أن هذا الدواء مايزال من الأدوية التي تفاجئنا كل يوم بجديد فبالأمس القريب وتحديدا في بداية التسعينات دخل هذا الدواء في تدبير متلازمة المبيض متعدد الكيسات التي تلعب المقاومة للأنسولين دوراً في آليتها الإمراضية ، كما بينت الدراسة الإنكليزية الشهيرة الـ UKPDS أن المرضى الموضوعين على هذا العقار كانت نسبة البقيا لديهم أعلى من غيرهم ، واليوم ومع تزايد الاهتمام بالمتلازمة الإستقلابية ، نجد العديد من الدراسات والمقالات التي تتحدث عن أدوار و وظائف فارماكولوجية هامة للميتفورمين خاصة في مجال الحماية الوعائية والتي تتحدث عنها مجلة (Diabetes Technology andTherapeutics ) في المجلد2 ،2تشرين ثاني لعام 2000 من الصفحة 259وحتى 272 ، والمقال طويل يتحدث عن العديد من الدراسات والتجارب المخبرية والسريرية

،ليصل كاتب المقال إلى الخلاصة التالية :
1. يقوم الميتفورمين بدور هام في الحماية من الاختلاطات الوعائية السكرية
2. الحماية الوعائية مستقلة عن وظيفته المنظمة لسكر الدم ومن هنا تبرز إمكانية استخدامه لدى المرضى غير السكريين)يحسن فعالية البطانة الوعائية عند أقرباء السكريين نمط2من الدرجة الأولى المصابين بالمتلازمة الاستقلابية وذلك بشكل مستقل عن تأثيراته الخافضة للسكر 20(.
3. هناك تأثيرات خاصة يتمتع بها دون سواه مثل تأثيره المباشر على الشرينات الإنتهائية محسناً الدوران الصغري (microcirculatory ) وبالتالي محسناً تغذية النسج مخففا ًبذلك من آثار الانسمام الغلوكوزي .
4. تحسين الوظيفة الذاتية للقلب (Cardiac Autonomic System) 8
وبناء على ماسبق يمكن أن نلخص آلية الحماية الوعائية للميتفورمين كمايلي:
 تأثيرات غير مباشرة :
1. تنظيم سكر الدم
2. خفض مستوى الأنسولين.
3. معاكسة المقاومة للأنسولين

 تأثيرات مباشرة:
1. ينقص الحدثية الخثارية
2. زيادة حل الليفين (increasing fibrinolsis )
3. تحسين سيولة الدم ((hemorehology 9)).
4. تحسين التروية الدموية الصغرية (increasining nutritive blood flow )
5. ينقص النفوذية الوعائية (hnhibiting vessel permeability )
6. ينقص من سكررة البروتين (reducing protein glycation )
7. إنقاص الشدة التأكسدية ( reducing oxidative stress ).
8. ينقص من نمو الأوعية الجديدة (reducing neovascularization ).
وأكثر من ذلك تطالعنا مجلة J Am Coll Cardiol. بمقالة عن فائدة الميتفورمين في تحسين الاداء القلبي عند السيدات غير السكريات المصابات بخناق صدر مع شرايين اكليلية سليمة21
إذاً هل ينصح باستخدام الميتفورمين لتدبير المقاومة الأنسولينية خارج السكري ؟!
الجواب يحمل الكثير من تناقض الآراء الطبية فمن قائل بأهميته في الوقاية القلبية الوعائية لدرجة أنه بدأ يصنف كدواء منظم للسكر (normoglycimie ) ودواء حامي للقلب (cardioprotective) ، أما استخدام الميتفورمين في تدبير متلازمة المبيض المتعدد الكيسات حيث تلغب المقاومة للأنسولين الدور الأهم في هذه المتلازمة المرضية فهو دليل عملي ناجح على جواز استخدامه لتدبير المقاومة للأنسولين خارج الداء السكري نمط 2 ، بينما نجد بالمقابل أصواتاً تعارض استخدامه (وغيره من محسسات الأنسولين ) عند المصابين بزيادة المقاومة للأنسولين مع سكر دم طبيعي كما جاء في جواب البروفيسور Zachary T.Bloomgarden من كلية (Mount Sinai Medical School, New Yor NY ) (سكر الدم الطبيعي حسب التعاريف الحديثة هو سكر صيامي دون 98 ملغ د ل ) أي أننا وحتى حسب هذا الرأي المعارض يمكننا استخدام الميتفورمين عند أي شخص لديه مقاومة للأنسولين مع سكر دم فوق المئة كما هو الحال في المتلازمة الاستقلابية .
وقبل أن نضع الميتفورمين بمتناول مريضنا يجب التأكد من سلامة وظيفة القلب والكبد والكلية، و يجب أن لاننسى الأعراض الجانبية السيئة للميتفورمين على الجهاز الهضمي ، كما تشير التقارير الطبية إلى أن الاستخدام الطويل للميتفورمين يؤدي لنقص في مستويات حمض الفوليك والفيتامين ب12 .

التأثيرات السلبية للميتفورمين

ميتفورمين دواء غفل ميتفورمين دواء غفل
الإسهال 53.2% 11.7% التعب والوهن 9.2 % 5.5 %
الغثيان والإقياء 25.5% 8.3% عسر الهضم 7.1 % 4.1 %
نفخة بالبطن 12.1% 5.5% انزعاج بالبطن 6.4 % 4.8 %

معظم هذه التأثيرات تكون عابرة تختفي خلال الأسابيع الأولى للمعالجة ، ووللتخفيف منها ينصح بالبدء بجرعة صغيرة (500ملغ مع الغذاء مثلاً) تزاد تديجياً حسب تحمل المريض بمعدل 500 ملغ كل أسبوع ( الجرعة العظمى 3/غ /24 ساعة )، وينصح بتناول الميتفورمين أثناء تناول الطعام أوبعد الوجبة مباشرة للتخفيف من الأعراض الهضمية .

ومن التأثيرات السلبية المهمة للميتفورمين هي إمكانية إحداثه للحماض اللبني خاصة إذا لم تحترم مضادات استطبابه وهي:
المرضى المسنون فوق 80 سنة (بسبب نقص التصفية الكلوية لديهم ) ،
 مرضى القصور الكلوي (لايعطى إذا كان الكريانينين فوق 1.4 ) ،
 مرض القصور الكبدي
 مرضى القصور القلبي


النظرة الجديدة للميتفورمين :
أين يقف الميتفورمين من تدبير السكري عام 2007؟
في مؤتمر المجموعة الأوربية للسكري EASD المنعقد في أثينا في الفترة من 11-15 أيلول 2005 فإن منظمة إتحاد جمعيات السكري العالمي IDF اعتبر الميتفورمين حجر الزاوية في تدبير السكري نمط 2نظراً لتأثيراته الإيجابية في الحماية القلبية 1 وبذلك حق للميتفورمين أن يقول خمسة وأربعون عاماً نزداد شبابا وأماناًً....
أما بالنسبة لتدبير السكري فقد أصبح الميتفورمين ملازما لتغير نمط الحياة في تدبير السكري نمط2 كما جاء في توصيات الجمعية الأمريكية لتدبير السكري[[/b]/color]

[center]الميتفورمين كعلاج لإنقاص الوزن عند المرضى غير السكريين :

من مزايا استخدام الميتفورمين لدى مرضى النمط الثاني للداء السكري أنه يساهم بضبط السكري إلى جانب خفضه للوزن لديهم ، ويستخدم الميتفورمين ومنذ حوالي عشر سنوات كعلاج نوعي للمبيض متعدد الكيسات( PCO ) الذي يتميز من الناحية الإمراضية بوجود مقاومة للأنسولين وزيادة في عوامل النمو الشبيهة بالأنسولين ، الأمر الذي شجع بعض الدارسين لاستخدام الميتفورمين في علاج المريضات المصابات بتناذر المبيض متعدد الكيسات مع سكر دم سوي ، وهنا بدء السؤال التالي يطرح نفسه، وهو هل بالإمكان استخدام الميتفورمين لإنقاص الوزن لدى الأشخاص البدينين غير السكريين ، في مقالة منشورة في2 Ann Fam Medنجد أن المؤلف قام بمراجعة عن هذا الموضوع منذ عام 1966 وحتى 2003 في (MEDLINE, EMBASE, Cochrane) ووجد 57 دراسة تناولت هذا الموضوع حيث استخدمت هذه الدراسات الميتفورمين كعلاج منقص للوزن ، [زيادة الوزن تحدد بمشعر كتلة جسم BMI فوق 25كغ \م2 أو نسبة الخصر على الورك(WHR ) فوق 0.8]، استخدم الميفورمين للمرضى فوق 18 سنة واستبعد من هذه الدراسات المرضى السكريين ومرض المبيض متعدد الكيسات ، واستبعد من الدراسة الدراسات التي لم تتبع أسلوب الدراسة المحكمة والعمياء ولذلك لم يتبق سوى 9دراسات ومن مراجعة هذه الدراسات نستخلص مايلي :
 حدوث انخفاض وزن بسيط لدى المرضى المدروسين .
 يمكن أن يكون الميتفورمين أكثر فائدة في تثبيت الوزن
 استخدام الدواء لدى المرضى لم يترافق بآثار جانبية غير تلك المشاهدة لدى مرضى السكري
 بعض حوادث نقص السكر الخفيف
 مازال الموضوع بحاجة لدراسات أوسع لوضع الميتفورمين كدواء خافض للوزن


انتهى
[/center]

طبعا كما ذكرت في مؤخرة موضوعك يبقى الحديث بين مد وجزر والموضوع للدراسة وأدعو من خلالك المختصين والأطباء للبحث والمناقشة في هذا الموضوع والتواصل معنا حتى نثريه. وشكرا للجميع

نتمنى و نعيش على امل ان نجد لكل داء دواء او على الاقل ما يخفف من الام و معانات المرضى و لا سيما الامراض المزمنة التي يعاني منها الكثيرون و و اللله قادر على كل شيئ فليس هناك مستحيل و مادام العلم و الطب في تطور و املنا في الله اكبر المهم ان تكون الدراسة صحيحة و اكيدة و نتائجها مضمونة